Le mur sud raconte les histoires de Moïse, l’équivalent dans l’Ancien Testament du cycle du Christ qui se trouve de l’autre côté de la salle. Les deux murs ont été conçus comme un ensemble harmonieux, scène répondant à scène, de sorte que chaque moment de la vie de Moïse correspond à un moment de la vie du Christ situé en face. La même disposition en trois bandes est appliquée : des draperies peintes en bas, le récit de Moïse au centre, des papes entre les fenêtres, et les ancêtres du Christ dans les lunettes au-dessus.
Autrefois, le cycle commençait par la Naissance et la découverte de Moïse, peintes par le Pérugin sur le mur de l’autel. Ces œuvres ont été perdues lorsque Michel-Ange a peint le Jugement dernier; l’histoire s’ouvre donc désormais sur le départ de Moïse pour l’Égypte.
Les récits de Moïse
Les panneaux qui nous sont parvenus retracent la vie du prophète, regroupant souvent plusieurs épisodes en un seul cadre. Le premier représente le voyage de Moïse en Égypte, avec ses adieux à Jéthro et la circoncision de son fils. Viennent ensuite des scènes de sa jeunesse : le meurtre de l'Égyptien, la défense des filles de Jéthro au puits et le buisson ardent.
Le troisième panneau représente la traversée de la mer Rouge, suivie de la grande scène de la remise des tables de la Loi sur le mont Sinaï, qui intègre également l’adoration du veau d’or ainsi que le brisement et la refabrication des tables. Vient ensuite un sujet rare : le châtiment de Koré, Dathan et Abiram, trois hommes engloutis par la terre pour avoir défié Moïse et Aaron, et enfin la mort de Moïse à portée de vue de la Terre promise. Le cycle se termine au coin de la pièce par la « Dispute autour du corps de Moïse » sur le mur d’entrée.
Les lunettes : les ancêtres du Christ
Les lunettes situées au-dessus des fenêtres sud reprennent le thème des Ancêtres du Christ de Michel-Ange, cette même longue généalogie qui fait le tour de toute la chapelle. Il les a représentés sous la forme de groupes familiaux paisibles plutôt que de portraits héroïques : des personnes qui attendent, somnolent, s’occupent d’enfants, sur fond de couleur unie. Comme du côté nord, les noms inscrits désignent rarement un personnage en particulier, et leur identification reste sujette à débat.
Les papes entre les vitraux
La rangée des premiers papes longe également ce mur, en alternance avec les personnages situés en face, de sorte que la série se lit en travers de la salle plutôt que le long d’un seul côté. Peints par le Pérugin, Botticelli, Rosselli et Ghirlandaio, chaque pape se tient dans une niche, représenté de trois quarts, tenant un livre ou donnant la bénédiction, affirmant ainsi visuellement que l’autorité qui va de Moïse au Christ se transmet à travers la lignée des évêques de Rome.
Les faux rideaux en contrebas
Sous les scènes de Moïse s'étend la même bande de tentures peintes que l'on retrouve tout autour de la chapelle, chacune ombrée pour imiter un brocart rigide et marquée de l'emblème du chêne et du nom de Sixte IV. C'est cette bande qui fut plus tard réservée, lors des jours de fête, aux tapisseries tissées par Raphaël, de sorte que la partie inférieure du mur a toujours conservé l'empreinte des Della Rovere sur la chapelle qui porte le nom du pape.
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